داروی جدید سرطان را بشناسید

عواملی هم‌چون «نیولوماب (nivolumab)» و « پمبرولیزوماب (pembrolizumab)» که در مسیر PD-1 عمل می‌کنند، فعالیت ضدتوموری را با واسطه ایمنی درون‌زا تسهیل می‌کنند؛ بنابراین ممکن است برای درمان طیف گسترده‌ای از سرطان‌ها ازجمله سرطان‌های پوست، ریه، کلیه‌ها و کبد مورد استفاده قرار گیرند.

دوستارلیماب، در آوریل ۲۰۲۱ به‌عنوان داروی «گلکسو اسمیت‌کلاین (GlaxoSmithKline) جمپرلی (Jemperli)» توسط FDA تأییدیه‌ای سریع برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان آندومتر با کمبود پروتئین‌های ترمیم تطابق نداشتن مکرر یا پیشرفته (dMMR) دریافت کرد که با وجود درمان با رژیم‌های شیمی‌درمانی حاوی پلاتین شاهد پیشرفت‌هایی در بیماری خود بودند. ازآنجاکه این تأییدیه فقط برای درمان سرطان‌های آندومتر dMMR اعطا شده بود، در کنار یک دستگاه تشخیصی همراه (پنلVENTANA) برای استفاده در بیماران انتخابی مناسب برای درمان نیز مورد تأیید قرار گرفت.

دوستارلیماب درحال‌حاضر برای درمان سرطان‌های رکتوم با کمبود ترمیم تطابق نداشتن تحت بررسی است که طی یک مطالعه مرحله دوم آینده‌نگرانه در بیماران مبتلا به سرطان رکتوم پیشرفته موضعی با کمبود ترمیم تطابق نداشتن نیز نشان داد که همه دوازده بیمار پاسخ بالینی کاملی را نسبت به درمان به این دارو نشان دادند.

دوستارلیماب چیست؟

دوستارلیماب، دارویی از نوع بیوتکنولوژی در گروه تأیید شده تحقیقی است که در طبقه‌بندی بیولوژیکی درمان‌های مبتنی بر پروتئین آنتی‌بادی مونوکلونال (mAb) قرار دارد. فرمول شیمیایی پروتئینی این دارو با C6420H9832N1680O2014S44 نمایش داده می‌شود و میانگین وزن پروتئین آن ۱۴۴۰۰۰.۰ دا (Da، یکای جرم اتمی) به‌صورت غیر گلیکوزیل‌شده است. این دارو با مترادف‌های dotarlimab-gxly، ایمونوگلوبولین G4، پروتئین ضد مرگ سلولی ۱ (PDCD۱) کلون انسانی‌شده ABT1 گاما ۴- زنجیره، دی‌سولفید با زنجیره کاپا ABT1 انسانی و دایمر نیز شناخته می‌شود.

فارماکودینامیک (مطالعه تأثیرات فیزیولوژیک داروها) دوستارلیماب نشان می‌دهد که این دارو یک ایمونوتراپی است که پاسخ ایمنی درون‌زای ضد تومور بدن را طی درمان سرطان تسهیل می‌کند. عواملی که با مسیر PD-1/PD-L1 تداخل دارند (از جمله دوستارلیماب)، یک پاسخ مهم مهاری سیستم ایمنی را حذف می‌کنند و بنابراین ممکن است واکنش‌های جانبی ناشی از سیستم ایمنی را ایجاد کنند که می‌توانند شدید یا کشنده باشند. این واکنش‌ها می‌توانند در هر سیستم عضوی و در هر زمانی پس از شروع درمان رخ دهند و در حالی که اغلب در طول درمان ظاهر می‌شوند، ممکن است پس از قطع عامل ایجادکننده نیز ظاهر شوند. بیمارانی که درمان با دوستارلیماب را دریافت می‌کنند باید به‌دقت برای شواهدی از یک واکنش با واسطه ایمنی زمینه‌ای تحت نظر قرار گیرند و در صورت مشکوک شدن به واکنش با واسطه ایمنی، به‌سرعت مورد ارزیابی قرار گیرند و درمان شوند.

میزان و روش مصرف دوستارلیماب

دوستارلیماب به‌صورت یک ویال ۱۰ میلی‌لیتری کنسانتره محلول حاوی ۵۰۰ میلی‌گرم دوستارلیماب برای تزریق ارائه شده است. محلول از شفاف تا کمی شیری بی‌رنگ یا زردرنگ و عاری از هرگونه ذرات قابل دیدن و دارای pH تقریباً شش و اسمولالیته تقریباً ۳۰۰ mOsm/kg است.

دوستارلیماب در مدت ۳۰ دقیقه از طریق انفوزیون داخل وریدی هر سه تا شش هفته بسته به چرخه تجویز می‌شود و به هیچ وجه نباید به‌صورت فشار داخل وریدی یا تزریق بولوس تجویز شود. درمان با آن باید توسط پزشکان متخصص با تجربه در درمان سرطان آغاز شود و تحت نظارت باشد. شناسایی وضعیت تومور dMMR/MSI-H نیز باید با استفاده از روش تست معتبر مانند IHC (ایمونوهیستوشیمی)، PCR (واکنش زنجیره‌ای پلیمراز) یا NGS (توالی یابی نسل بعدی) انجام شود.

دوز توصیه شده به‌عنوان مونوتراپی ۵۰۰ میلی‌گرم دوستارلیماب هر سه هفته برای چهار سیکل و سپس ۱۰۰۰ میلی‌گرم هر شش هفته برای تمام سیکل‌های پس از آن است. تغییرات کاهش دوز توصیه نمی‌شود، اما تأخیر در دریافت یا قطع آن براساس ایمنی و تحمل‌پذیری فرد ممکن است متغیر باشد.

در طول چرخه اول و با دوز ۵۰۰ میلی‌گرم داخل وریدی هر سه هفته یک‌بار، میانگین Cmax و AUC۰-tau دوستارلیماب به ترتیب ۱۷۱ میکروگرم بر میلی‌لیتر (mcg/ml) و ۳۵ هزار و ۷۳۰ میکروگرم‌ساعت بر میلی‌لیتر (mcg.h/mL) است. هنگامی‌که با ۱۰۰۰ میلی‌گرم هر شش هفته تجویز می‌شود؛ میانگین Cmax و AUC۰-tau به ترتیب ۳۰۹ میکروگرم بر میلی‌لیتر و ۹۵ هزار و ۸۲۰ میکروگرم‌ساعت بر میلی‌لیتر است. میانگین حجم توزیع آن نیز در حالت پایدار برابر با ۵.۳ لیتر است.

مکانیسم عمل دوستارلیمب

دوستارلیماب تقریباً بر ۱۳ تا ۳۰ درصد از سرطان‌های مکرر آندومتر شامل بی‌ثباتی ریزماهواره (MSI) یا نقص در ترمیم تطابق نداشتن (dMMR) مؤثر است. جهش‌هایی که منجربه سرطان آندومتر dMMR می‌شوند عمدتاً ماهیتی جسمانی دارند (۹۰ درصد) اگرچه پنج تا ۱۰ درصد موارد نیز شامل جهش‌های نسلی هستند. سرطان‌های دارای جهش‌هایی که منجر به dMMR می‌شوند، می‌توانند بیان لیگاندهای یک و دو (PD-L1 و -L2) در گیرنده برنامه‌ریزی‌شده -یک (PD-1) را افزایش دهند (PD-1 روی سلول‌های T یافت می‌شود و هنگامی که فعال شود از تکثیر آن‌ها و تولید سیتوکین‌ها جلوگیری می‌کند). اتصال این لیگاندها به PD-1 در نتیجه به‌عنوان یک نقطه وارسی ایمنی عمل می‌کند که پاسخ ایمنی ضد تومور را کاهش می‌دهد. دوستارلیماب به گیرنده متصل می‌شود و از تعامل با PD-L1 و PD-L2 جلوگیری می‌کند؛ بنابراین به پاسخ ایمنی ضدتومور اجازه می‌دهد بدون مانع ادامه یابد. متابولیسم این دارو هنوز مشخص نشده است، اما انتظار می‌رود که از طریق مسیرهای کاتابولیک به پپتیدها و اسیدهای آمینه کوچک‌تر تجزیه شود. میانگین نیمه عمر حذف نهایی آن نیز ۲۵.۴ روز است.

موارد منع مصرف دوستارلیماب

ایمنی و اثربخشی دوستارلیماب در کودکان و نوجوانان زیر ۱۸ سال ثابت نشده است و هیچ داده‌ای در این زمینه در دسترس نیست بنابراین توصیه‌ای به استفاده از این دارو در این رده سنی نیست. همچنین در صورت حساسیت به ماده فعال موجود در هر یک از مواد کمکی «تری سدیم سیترات دی‌هیدرات»، «مونوهیدرات اسید سیتریک»، «ال-آرژنین هیدروکلراید»، «سدیم کلرید»، «پلی سوربات ۸۰» و آب مقطر برای تزریق لازم است که از مورد درمان قرار گرفتن با آن اکیداً اجتناب کرد.

مسمومیت دارویی دوستارلیماب

هیچ اطلاعاتی در مورد مصرف بیش‌ازحد دوستارلیماب وجود ندارد. با این حال علائم مصرف بیش‌ازحد آن احتمالاً با نمایه اثرات نامطلوب دارو مطابقت دارد و ممکن است شامل واکنش‌هایی با واسطه ایمنی قابل‌توجه شود.

تداخل دارویی دوستارلیماب

تاکنون هیچ مطالعه‌ای در این زمینه انجام نشده است، بااین‌حال آنتی‌بادی‌های مونوکلونال (mAb) مانند دوستارلیماب، سوبسترای سیتوکروم P450 یا ناقل‌کننده‌های ماده فعال نیستند. دوستارلیماب یک سیتوکین نیست و بعید است که یک تعدیل‌کننده سیتوکین باشد. علاوه بر این انتظار نمی‌رود فارماکوکینتیک (PK) آن با مواد فعال مولکولی کوچک تعامل برقرار کند و شواهدی نیز مبنی بر اثر متقابل ناشی از پاکسازی غیراختصاصی تخریب لیزوزوم برای آنتی‌بادی‌ها وجود ندارد.

مصرف دوستارلیماب در دوران بارداری

دوستارلیماب در دروان باروری و بارداری برای زنان خطرناک است؛ لذا در طول درمان و تا چهار ماه پس از دریافت آن باید از بارداری اجتناب ورزید، چراکه در صورت مصرف در دوران بارداری اثرات مضر فارماکولوژیک جنینی ایجاد کند.

دوستارلیماب پتانسیل انتقال از مادر به جنین در حال رشد را دارد، بااین‌حال هنوز مشخص نیست که از طریق شیر مادر به نوزاد منتقل می‌شود یا خیر؟ لذا توصیه می‌شود در دوران شیردهی استفاده نشود و حداقل تا چهار ماه پس از آخرین دوز از شیردهی خودداری شود.

عوارض دوستارلیماب

شایع‌ترین عوارض جانبی دوستارلیماب عبارت است از احساس خستگی و ضعف، حالت تهوع، اسهال، کم‌خونی و یبوست و در درجه بالاتر افزایش ترانس آمینازها. عوارض جانبی شدید آن نیز سپسیس، آسیب حاد کلیه، عفونت مجاری ادراری، دردهای شکمی و تب است. عوارض جانبی ناشی از سیستم ایمنی که ممکن است رخ دهد نیز پنومونیت، کولیت، هپاتیت، اندوکرینوپاتی و نفریت هستند.