به گزارش تسریر، آندومتر شایع‌ترین سرطان بدخیم زنان در ایالات‌متحده و میزان بروز آن در سطح جهانی رو به افزایش است. درمان پیشرفت آن در بیماران معمولاً یک سال دوام دارد و پس از آن هیچ درمانی پاسخ‌گو نیست. بنابراین گزینه‌های درمانی بیشتری مورد نیاز است. بین ۲۰ تا ۳۰ درصد از سرطان‌های آندومتر (EC) با کمبود پروتئین‌های ترمیم تطابق نداشتن (MMRd) یا بی‌ثباتی بالای ریزماهواره‌ها (MSI-H) مرتبط است؛ ویژگی‌هایی که تومور را نسبت به مهارکننده‌های وارسی ایمنی حساس‌تر می‌کند.
هیچ درمان استاندارد و تأییدشده‌ای برای EC پیشرفته تا پیش از توسعه رژیم‌های دارویی حاوی پلاتین وجود نداشت و دوکسوروبیسین (Doxorubicin)، پاکلیتاکسل (paclitaxel) هفتگی و هورمون درمانی رایج‌ترین گزینه‌ها برای درمان آن محسوب می‌شد تا این‌که چندین کارآزمایی بالینی در دو فاز I و II نشان داد مهارکننده‌های وارسی ایمنی دارای فعالیت‌های بالینی مرتبط با سرطان پیشرفته آندومتر MMRd هستند.
فاز اول کارآزمایی بالینی گارنت (GARNET، مشارکت‌کنندگان با تومورهای سخت پیشرفته) به ارزیابی سطح ایمنی، تحمل‌پذیری و فعالیت ضد توموری دوستارلیماب به‌عنوان یک مهارکننده وارسی ایمنی ضد PD1 (پروتئین گیرنده مرگ برنامه‌ریزی‌شده -۱ (Programmed cell death protein 1) که مهارکننده سلول‌های T و یک عامل کلیدی در ایجاد انواع سرطان‌ها است) در بیماران مبتلا به این نوع از تومورها پرداخت. گروه A1 بزرگترین گروه بیماران مبتلا به این بیماری محسوب می‌شود که تا به امروز با یک درمان تک‌عاملی یا تک‌درمانی ضد PD-1 مورد مطالعه قرار گرفته است و شامل بیماران مبتلا به EC عودکننده یا پیشرفته MMRd یا MSI-H بود که قبلاً یک رژیم حاوی پلاتین دریافت کرده بودند. این گروه پس از دریافت دوستارلیماب، فعالیت بالینی قابل‌توجه، پاسخ‌های بادوام و پروفایل ایمنی مطلوبی را بدون کاهش کیفیت زندگی نشان دادند.
به‌این‌ترتیب دوستارلیماب تأیید سریعی را در مقابله با سرطان در جامعه پزشکی به دست آورد و به‌رغم این‌که هنوز هیچ مطالعه تصادفی با این دارو انجام نشده بود، تعیین شد که پس از دریافت یک رژیم حاوی پلاتین، دوستارلیماب تک‌عاملی باید درمان انتخابی برای مبتلایان به MMRd EC پیشرفته و حتی گزینه ارجح نسبت به هر درمان دیگری باشد. انتخاب بیماران مبتلا به EC برای مهارکننده‌های وارسی ایمنی با استفاده از نشانگر زیستی پیش‌بینی‌کننده MMRd می‌تواند دستیابی به شرایط بهداشتی کارآمدتر و پایدارتر را تسهیل کند و نیاز به استفاده از ترکیب‌های سمی‌تر را که منجر به پزشکی شخصی‌شده می‌شود کاهش دهد.
پزشکی شخصی‌شده چیست؟
پزشکی شخصی‌شده، شخصی‌سازی‌شده یا پزشکی دقیق به مدلی از پزشکی اطلاق می‌شود که افراد را به گروه‌های مختلف با تصمیمات، اقدامات، مداخلات، داروها یا محصولات پزشکی متفاوت تقسیم می‌کند که بر اساس پاسخ پیش‌بینی‌شده یا خطر ابتلاء به بیماری برای هر بیمار طراحی شده است. ایده موجود در ایجاد این نوع از پزشکی، تطبیق مراقبت‌های بهداشتی و سلامتی براساس ترکیب ژنتیکی منحصربفرد برای هر انسان محسوب می‌شود.
پزشکی شخصی‌شده به‌دنبال شیوه‌های مختلف ابتلاء به یک بیماری در افراد گوناگون و نحوه پاسخ هر بیمار به درمان‌های موجود برای آن به‌وجود آمده است که دنیای پزشکی را به مراقبت‌های بهداشتی دقیق‌تر، قابل‌پیش‌بینی‌تر و قدرتمندتر برای هر بیمار سوق می‌دهد. درک فزاینده بشر از ژنتیک و ژنومیک، همچنین چگونگی ایجاد سلامتی، بیماری و پاسخ‌های دارویی که در هر فرد ایجاد می‌کنند به پزشکان این امکان را می‌دهد که برای بسیاری از بیماری‌ها و شرایطی که سلامت انسان را با خطر مواجه می‌کنند، شیوه‌های پیشگیری بهتر، تشخیص‌های دقیق‌تر، تجویز داروهای ایمن‌تر و درمان‌های مؤثرتر ارائه دهند.
درمان آندومتر با دوستارلیماب
در مطالعه فاز یک گرنت با هدف ارزیابی اثربخشی تک‌درمانی دوستارلیماب در بیماران مبتلا به تومورهای سخت پیشرفته یا عودکننده، محققان به بیماران ۵۰۰ میلی‌گرم دوستارلیماب به‌صورت وریدی (IV) هر سه هفته چهار دوز تزریق کردند و به‌دنبال آن ۱۰۰۰ میلی‌گرم دوستارلیماب وریدی هر شش هفته تا زمان حصول پیشرفت، توقف یا درمان بیماری تجویز شد. نقاط پایانی اولیه شامل ارزیابی فعالیت ضد توموری، ایمنی و تحمل‌پذیری بود.
شرط مشارکت در این دوره درمانی نیز این بود که بیماران در حین یا بعد از درمان در رژیم درمانی حاوی پلاتین پیشرفت داشته باشند؛ دو یا چند خط قبلی درمان برای بیماری عودکننده یا پیشرفته را دریافت کرده باشند، بیماری آن‌ها در ابتدا قابل اندازه‌گیری بوده باشد و آنتی‌بادی PD-L1 آن‌ها دست‌نخورده باشد. در بررسی تأثیر دوستارلیماب مشخص شد که هر دو گروه مشارکت‌کننده که دارای ویژگی‌های نسبتاً یکسانی بودند براساس میزان پاسخ تومور و دوام این پاسخ نشانه‌های تحت تأثیر تسریع‌شده‌ای از خود نشان دادند.
دوستارلیماب، درمانی با نرخ پاسخ‌امیدوارکننده
دوستارلیماب، تک‌عاملی با نام تجاری جمپرلی (Jemperli) نرخ بالای اثرگذاری خود را طی آزمایش روی دو گروه توسعه‌یافته فاز اول کارآزمایی بالینی گارنت به اثبات رساند. درواقع مشخص شد که احتمال باقی‌ماندن اثر آن طی ۲۴ ماه تا ۸۳.۷ درصد بالا است. تک‌درمانی دوستارلیماب در دو گروه A1 و A2 توسعه‌یافته طی مطالعه گارنت به‌ترتیب شامل بیماران مبتلا به سرطان‌های آندومتر پیشرفته و عودکننده dMMR/MSI-H و MMRp/MSS بود و بررسی اثربخشی و ایمنی آن بویژه پس از سومین تحلیل موقت از پیش‌تعیین‌شده، حاوی میانگین پیگیری ۲۷.۶ ماه برای گروه اول و ۳۳ ماه برای گروه دوم می‌شد.
از تاریخ قطع داروها در یکم نوامبر ۲۰۲۱، نرخ پاسخ کلی (ORR) در گروه A1 برابر با ۴۵.۵ درصد، شامل ۲۳ پاسخ کامل یا CR (۱۶.۱ درصد)، ۴۲ پاسخ جزئی یا PR (۲۹.۴ درصد)، ۲۱ مبتلا به بیماری پایدار یا SD (۱۴.۷ درصد)، ۵۱ مبتلا به بیماری پیش‌رونده یا PD (۳۵.۷ درصد) و شش بیمار غیرقابل ارزیابی (۴.۲ درصد) بود. ORR در گروه A2 برابر با ۱۵.۴ درصد و شامل چهار CR (۲.۶ درصد)، ۲۰ PR (۱۲.۸ درصد)، ۲۹ SD (۱۸.۶ درصد)، ۸۸ PD (۵۶.۴ درصد) و ۱۵ بیمار غیرقابل ارزیابی بود.
میانگین زمان CR در دو گروه به ترتیب ۲.۷۹ و ۲.۸۱ ماه و میانگین PR برابر با ۲.۶۹ و ۲.۷۹ ماه بود. میزان کنترل بیماری در گروه A1 برابر با ۶.۰۱ درصد و در گروه A2 برابر با ۳۴ درصد بود. ۵۴ بیمار (۸۳.۱ درصد) از مشارکت‌کنندگان گروه اول و ۹ بیمار (۳۷.۵ درصد) از مشارکت‌کنندگان گروه دوم نیز همواره شاهد تداوم نرخ پاسخ‌گویی دوستارلیماب هستند. مدت زمان متوسط پاسخ (DOR) در گروه اول به دست نیامده است ولی در گروه دوم برابر با ۱۹.۴ ماه است.
احتمال حفظ پاسخ‌ها نیز برای گروه‌های A1 و A2 به ترتیب برابر با ۹۶.۸ درصد و ۸۲.۶ درصد طی شش ماه، ۹۳.۳ درصد و ۶۰.۳ درصد طی ۱۲ ماه و ۸۳.۷ درصد و ۴۴.۲ درصد در ۲۴ ماه است. با فرض ۴۰.۱ درصد بودن در ۲۴ ماه، میانگین بقای بدون پیشرفت (PFS) برای گروه اول شش ماه و با احتمال ۹.۴ درصد بودن در ۲۴ ماه برای گروه دوم، ۲.۷ ماه تعیین شد. برای گروه A1 با احتمال ۶۰.۵ درصد طی ۲۴ ماه، میانگین بقای کلی (OS) به‌صورت NR (بدون پاسخ) و برای گروه A2 با احتمال ۳۸.۴ درصد در ۲۴ ماه برابر ۱۶.۹ ماه تعیین شده است.
عوارض جانبی دوستارلیماب
دریافت‌کنندگان یک یا چند دوز دوستارلیماب به تعداد ۳۱۴ نفر، تنها عوارض جانبی درجه یک یا دو از خود نشان دادند که قابل کنترل بوده و درمجموع ۲۷ بیمار (۸.۶ درصد) درمان را به دلیل عوارض جانبی(AE) مربوط به درمان (TRAE) قطع کردند. بااین‌حال تاکنون هیچ مرگ‌ومیری در گروه‌های مشارکت‌کننده گزارش نشده است.
شایع‌ترین عوارض جانبی که در ۲۰ درصد از بیماران مشاهده شد عبارت بود از احساس خستگی (۱۷.۸ درصد)، اسهال (۱۴.۶ درصد)، حالت تهوع (۱۳.۷ درصد) و احساس ضعف (۱۱.۸ درصد) با درجات گوناگون و شایع‌ترین عوارض درجه سه یا چهار در کمتر از دو درصد از بیماران شامل کم‌خونی و افزایش ترانس‌آمیناز بود. عوارض جانبی جدی که در دو درصد بیماران مشاهده شد نیز شامل سپسیس، آسیب حاد کلیه، عفونت مجاری ادراری، درد شکمی و تب بود و TRAEهایی که منجر به قطع درمان شد عبارت بودند از افزایش آلانین آمینوترانسفراز (۱.۶ درصد) و آسپارتات آمینوترانسفراز (یک درصد) و همچنین پنومونی (یک درصد).
دوستارلیماب تنها درمان PD-1 است که از نظر بالینی با برنامه دوز شش هفته‌ای در سرطان آندومتر مورد آزمایش قرار گرفته است؛ بااین‌حال میزان اثرگذاری این داور به‌عنوان درمان قطعی برای سرطان نیازمند بررسی‌های بیشتر است.
